非阿片类镇痛药治疗慢性疼痛病中国指南-非阿片类镇痛药物应用

（一）定义

慢性神经病理性疼痛通常指由损伤和疾病影响躯体感觉神经系统引起的慢性疼痛，临床表现为痛阈下降、痛反应增强和自发性疼痛。慢性神经病理性疼痛主要机制为外周敏化和中枢敏化。

前者指初级传入神经元电压依赖性离子通道表达异常，导致其兴奋性升高，痛信号产生增多。后者指痛觉传导通路上突触传递效率持续增强，放大痛信号。常见的慢性神经病理性疼痛主要包括三叉神经痛、舌咽神经痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病痛性周围神经病变、神经根疼痛、慢性手术后和创伤后疼痛、多发性硬化症、脊髓损伤后疼痛、卒中后丘脑痛、癌性神经病理性疼痛等。

（二）临床药物应用规范与原则

1.治疗原则：

早期对因治疗、促进神经修复、联合用药、足量、足疗程、康复和心理多学科治疗（multi‑disciplinary therapy，MDT）。首选药物镇痛治疗，适时进行微创治疗或神经调控治疗。一般在神经病理性疼痛发病早期，例如带状疱疹急性神经痛，推荐神经阻滞治疗，联合应用糖皮质激素和局部麻醉药（神经根、背根神经节），并辅以口服离子通道药物；当病情进展至维持期，建议在应用离子通道药基础上辅以抗抑郁/抗焦虑药物、神经营养药，并可以加外用药物镇痛；若神经病理性疼痛合并痛性痉挛，可加用中枢性肌肉松弛剂等。

2.常用药物治疗方案：

（1）离子通道药物：卡马西平、奥卡西平为治疗三叉神经痛的首选用药（1A），科博肽注射液治疗三叉神经痛疗效肯定（2B）。钙离子通道调节剂（加巴喷丁、普瑞巴林）被推荐为治疗慢性神经病理性疼痛的一线用药（1A）；钠离子通道拮抗剂草乌甲素（片剂、软胶囊和口服液）也被推荐为治疗慢性神经病理性疼痛的有效药物（1B）。

（2）抗抑郁和抗焦虑药物：阿米替 林 可 用 于 脊 髓 损 伤 、艾 滋 病 病 毒（human immunodeficiency virus，HIV）或放化疗引起的周围神经病理性疼痛（1A）。SSNRI药物文拉法辛和度洛西汀也常作为治疗慢性神经病理性疼痛的一线用药（1A）。另外有研究显示多发性硬化症引起的中枢性疼痛可以用度洛西汀来缓解（2B）。

（3）外用药：局部利多卡因贴剂及辣椒素贴剂也可用于带状疱疹后神经痛的一线及二线用药（1A）。

（4）糖皮质激素：地塞米松棕榈酸酯、复方倍他米松、甲强龙、曲安奈德、地塞米松多在早期使用，或作为神经阻滞复合药物应用（2A）。

（5）神经营养药：甲钴胺、神经妥乐平等可用于治疗神经病理性疼痛（2B）。

（6）中枢性肌肉松弛剂：替扎尼定可用于治疗中枢性痛性痉挛（2B）。

推荐意见 6：慢性神经病理性疼痛指由损伤和疾病影响躯体感觉神经系统引起的慢性疼痛，降低外周和中枢敏化程度是药物治疗的关键点。（证据等级：A；推荐强度：1）

推荐意见7：慢性神经病理性疼痛的治疗原则包括早期干预、对因治疗、促进神经修复、联合用药、足量、足疗程及多模式镇痛。（证据等级：A；推荐强度：1）

推荐意见8：慢性神经病理性疼痛的药物首选离子通道药物、抗抑郁和抗焦虑药物及外用贴剂。辅以糖皮质激素、神经营养药和肌松药物进行多模式镇痛。（证据等级：A；推荐强度：1）

（一）定义

慢性肌肉骨骼疼痛是指发生在肌肉、肌腱、骨骼、关节或软组织等部位的持续性或复发性疼痛，且时间超过3个月。慢性肌肉骨骼疼痛病程长、疼痛经久不愈，患者常伴有明显的心理障碍或功能障碍，严重影响患者日常生活质量。目前慢性肌肉骨骼疼痛机制尚未完全明确，可能包括炎性反应、纤维化、神经递质大量释放和神经免疫异常、外周敏化和中枢敏化等机制。

在西方国家，对慢性肌肉骨骼疼痛治疗过度依赖阿片类药物，造成阿片危机，国内也存在 NSAIDs 治疗慢性肌肉骨骼疼痛使用不当的现象。因此，如何合理规范使用非阿片类镇痛药物治疗慢性肌肉骨骼疼痛具有重大社会意义。

（二）临床药物应用规范与原则

1. 治疗原则：

积极治疗原发病、区分慢性肌肉骨骼疼痛性质用药、治疗共病、多模式镇痛、动态评估、全病程管理、注意药物不良反应。

2.常用药物治疗方案：

（1）NSAIDs：NSAIDs 对炎症引起的轻中度慢性肌肉骨骼疼痛有较好的镇痛作用（1A）。临床上多用于以红肿热痛或者以钝痛、闷痛、定位不清晰的疼痛为特点的慢性肌肉骨骼疼痛患者。NSAIDs 有封顶效应，应避免盲目增加剂量，避免两种NSAIDs 联合用药（1A）。严格掌握适应证，对既往有上消化道溃疡出血史、缺血性心脏病和肾脏疾病的患者应慎用或避免使用 NSAIDs，不建议同激素合用（1C）。应同时加用胃黏膜保护剂（1A）。

（2）抗抑郁和抗焦虑药物：此类药物对各种慢性骨骼肌肉疼痛都具有良好的治 疗 效 果，同 时 具 有 良 好 的 抗 抑 郁/抗 焦 虑 作用。对伴有明显情感障碍的慢性肌肉骨骼疼痛患者建议联合使用。常用药物包括度洛西汀、文拉法辛、阿米替林等。度洛西汀是目前唯一获FDA批 准 治 疗 慢 性 肌 肉 骨 骼 疼 痛 的 抗 抑 郁 药 物（1A）。

（3）离子通道药物：慢性肌肉骨骼疼痛伴发神经病理性疼痛时常需联合使用离子通道药物，常用药物为加巴喷丁、普瑞巴林、草乌甲素（1B）。

（4）肌松药：主要用于治疗痉挛性肌肉骨骼相关疾病，阻断骨骼肌紧张的恶性循环。慢性肌肉骨骼疼痛伴肌肉痉挛、僵硬等症状时常需联合使用肌松药。常用药物为替扎尼定、巴氯芬和乙哌立松等（2A）。

（5）外用药：具有起效快、局部浓度高、系统暴露量低、全身不良反应少等优势，适用于轻、中度慢性肌肉骨骼疼痛长期治疗用药。常用药有NSAIDs 制剂、中成药制剂等。其中洛索洛芬钠凝胶贴膏（1A）、祛风骨痛凝胶膏（1B）、骨通贴膏（1B）、通络祛痛膏（1B）、酮洛芬凝胶贴膏（1B）均为常用治疗慢性肌肉骨骼疼痛的外用药物。

（6）中成药：中成药在抑制炎症因子和保持骨代谢平衡方面的基础研究和转化医学研究近年来取得较多进展，壮骨止痛胶囊（1A）、仙灵骨葆胶囊/片（1A）在保持骨代谢平衡的研究中有较高等级的文献发表，为临床治疗骨质疏松症及相关疼痛奠定了基础，受到很多相关诊疗指南的推荐。风湿骨痛胶囊（1A）、痹祺胶囊（1A）抗炎作用机制明确，临床上多用于风湿性/类风湿性关节炎、骨关节炎等疼痛疾病。颈舒颗粒在颈椎病治疗方面循证医学证据较高（1A）。丹鹿通督片多用于治疗腰椎管狭窄症（1B），中成药临床上尤其适合中西药联合应用，或用于西药不良反应明显、疗效不满意的患者。

推荐意见 9：慢性肌肉骨骼疼痛指发生在肌肉、肌腱、骨骼、关节或软组织等部位的持续性或复发性疼痛，药物治疗需注意持续性炎症、结构改变及神经病理痛等不同发病机制。（证据等级：A；推荐强度：1）

推荐意见10：NSAIDs 对炎症引起的轻中度慢性肌肉骨骼疼痛有较好的镇痛作用，应用时需注意药物不良反应和疗程。局限性慢性肌肉骨骼疼痛建议首选外用 NSAIDs 贴剂。（证据等级：A；推荐强度：1）

推荐意见11：抗抑郁/抗焦虑药物、离子通道阻滞剂和中成药可有效治疗慢性肌肉骨骼疼痛，建议联合用药。（证据等级：A；推荐强度：1）

（一）定义

慢性内脏痛是指源自头颈部及胸腔、腹腔和盆腔内脏器官的持续性或反复发作性疼痛，病因包括机械因素、血管因素和持续性炎症，不包括神经病理性疼痛。

（二）临床药物应用规范与原则

1.治疗原则：

慢性内脏痛的治疗原则包括去除能够识别的或可能的基础疾病和疼痛等症状学治疗。对于持续性炎症引起的慢性内脏痛的特殊治疗包括药物（抗生素、抗病毒、抗真菌或抗寄生虫治疗）、免疫调节剂（如糖皮质激素类和生物制剂）和手术等。而血管因素引起的则需要根据特定的疾病和器官选择不同的治疗方式，包括针对高凝状态的药物治疗、血管舒张药和手术（如心血管成形术）。而机械因素的内脏痛治疗主要是特定手术，对症治疗包括解痉药、NSAIDs 类药物以及阿片类药物。

2.常用药物治疗方案：

内脏痛疼痛强度的变化与疾病的发生发展过程不完全一致，而且部分患者潜在疾病治愈后，慢性内脏痛可持续存在。此时对症镇痛方案包括NSAIDs、抗痉挛药或 TCAs、离子通道药物以及抗抑郁药物等不同种类药物（2B）。前列腺疼痛、会阴痛、盆腔痛常用前列平胶囊（1B）。

慢性胰腺炎是各种病因引起胰腺组织和功能不可逆改变的慢性炎症性疾病。良好的疼痛管理是疾病治疗的关键之一。作为一种复杂的基因‑环境代谢性疾病，建议在多学科诊治的基础上进行阶梯治疗。若患者慢性胰腺炎与暴饮、暴食、喝酒等相关，一线治疗方案为节食戒酒；若需考虑胰腺结石等梗阻原因，一线方案为内镜治疗/体外冲击波碎石。若按照以上治疗方案患者仍有明显疼痛，或患者合并神经病理性疼痛、自主神经系统症状等，建议应用 NSAIDs、胰酶（1A）和（或）抗氧化剂（1A）。

按照以上方案治疗后，患者仍疗效欠佳，则需要进一步评估精神、神经病理性疼痛或者中枢敏化等因素，前者建议给予行为认知治疗和抗抑郁药物治疗；后者则考虑应用离子通道药物（普瑞巴林）（1B）或抗抑郁药物（1B）。

治疗后患者疗效如果仍欠佳，可以逐级加用弱阿片类药物，必要时升级为强阿片类药物。必要时可以轮换使用阿片类药物，加用氯胺酮、可乐定等药物，或者手术、腹腔神经丛阻滞/腹腔神经丛毁损、脊髓电刺激和经颅磁刺激等治疗。

推荐意见 12：慢性内脏痛是指源自头颈部及胸腔、腹腔和盆腔内脏器官的持续性或反复发作性疼痛。药物治疗可针对机械因素、血管因素和持续性 炎 症 等 病 因 进 行 治 疗 。（证 据 等 级 ：A；推 荐强度：1）

推荐意见 13：慢性内脏痛治疗强调对因、对症并重，常用非阿片类镇痛相关药物包括解痉药和TCAs、SSNRI、离子通道药物。（证据等级：B；推荐强度：2）

（一）定义

慢性癌痛是指由原发癌症本身或癌症转移，以及治疗癌症的手术、放化疗等所导致的慢性疼痛。一般分为慢性神经病理性癌痛、慢性骨癌痛、慢性内脏癌痛。肿瘤侵犯躯体和（或）内脏感觉神经系统可以导致神经病理性疼痛。此外长期慢性疼痛可以导致外周及中枢神经敏化，诱发或加重神经病理性疼痛，出现痛觉过敏或痛觉超敏。

骨癌痛是晚期癌症患者最常见的严重疼痛之一，内脏癌痛则和内脏机械性拉伸、肿瘤侵袭或压迫内脏缺血、肿瘤浸润内脏释放致痛炎症介质和脏器神经结构受到压迫或侵犯等因素有关。

（二）临床应用规范与原则

1. 治疗原则：

多模式治疗癌痛效果更好，应根据病情联合使用阿片类与非阿片类镇痛药，最常合用的非阿片类镇痛药为 NSAIDs 和对乙酰氨基酚、抗抑郁/抗焦虑药物、离子通道药物以及糖皮质激素类药物等。

2.常用药物治疗方案：

（1）NSAIDs：癌痛三阶梯体系中的 NSAIDs 是最常用的初始药物，患者无NSAIDs 的禁忌证都可以应用，其中 COX‑2 抑制剂如塞来昔布可抑制肿瘤表达COX‑2同工酶，减少前列腺素合成，同时增加骨肉瘤细胞系的凋亡和延缓肿瘤进展，安全性较高，可用于骨癌痛治疗（1A）。

（2）抗抑郁/抗焦虑药物：阿米替林减轻疼痛需要一定的剂量和时间，小剂量开始，在平均剂量75~150mg/d时，起效时间 1~2周，4~6 周达到峰值（1A）。

（3）离子通道药物：对内脏感觉神经损害引起的疼痛，可以使用离子通道药如普瑞巴林和加巴喷丁，同样也适用于各类癌性疼痛中神经病理痛的治疗（2A）。

（4）外用药膏：对于区域性神经痛可以使用皮肤外用药，对于化疗诱导的周围神经病变疼痛，外用 2% 氯胺酮加 4% 阿米替林乳膏有较好的疗效（2B）。目前没有高质量随机对照研究支持使用局部利多卡因治疗癌性相关神经病理性疼痛（2B）。

（5）糖皮质激素：对肿瘤压迫脊髓和神经丛等引起的神经病理性疼痛有一定的疗效，同时还有助于预防化疗引起的恶心、呕吐以及超敏反应，改善乏力和疲劳等症状，并可刺激患者食欲。目前激素用于骨癌痛证据薄弱，而且可能只有短期益处（2B）。如果大剂量长时间（超过8周）使用可能增加死亡率。地塞米松抑制神经元型一氧化氮合酶基因表达，可用于治疗内脏疼痛和肠梗阻（2B）。

（6）其他：包括99Tc 亚甲基二膦酸盐、乙酰乌头碱、双膦酸盐、降钙素等辅助镇痛药，均能联合用药，提高临床镇痛效果。99Tc亚甲基二膦酸盐可以有效缓解肿瘤骨转移疼痛，双膦酸盐可抑制破骨细胞，抑制骨吸收，唑来膦酸可降低乳腺癌患者发生骨骼相关不良事件风险。因此一旦发现肿瘤骨转移，即使没有骨癌痛，也强烈推荐应用双膦酸盐尤其是唑来膦酸防治骨癌痛（1B）。

降钙素可以一定程度上缓解骨转移疼痛，还能保持骨密度，从而降低骨折的风险，且无双膦酸盐引发骨坏死的风险，可用于骨癌痛（1B）。需要注意的是，尽管医生经常给癌痛患者开具苯二氮平类药物、抗抑郁药和抗精神病药，但催眠药或抗焦虑药的使用与死亡率增加有关，应谨慎使用（1A）。

推荐意见14：慢性癌痛包括慢性神经病理性癌痛、慢性骨癌痛、慢性内脏癌痛，需针对不同亚型进行对因治疗。（证据等级：A；推荐强度：1）

推荐意见 15：神经病理性癌痛治疗遵循神经病理痛的用药原则，可应用抗抑郁/抗焦虑药物、离子通道药物。（证据等级：A；推荐强度：1）

推荐意见 16：骨癌痛的非阿片类药物治疗包括99Tc亚甲基二膦酸盐、双膦酸盐、降钙素，可酌情使用NSAIDs和糖皮质激素类药物辅助治疗。（证据等级：A；推荐强度：1）

推荐意见17：内 脏 癌 痛 的 药 物 治 疗 包 括NSAIDs、离子通道类及抗抑郁/抗焦虑药物。（证据等级：B；推荐强度：2）

（一）定义

慢性头痛与颌面痛是指至少 3个月内，有超过一半的天数发生头痛或颌面痛，伴有严重的情感障碍（焦虑、愤怒、沮丧或抑郁情绪）或功能障碍（干扰日常活动和社交）。每天疼痛持续时间至少4 h（未经治疗）或者每天出现几次短暂的发作。慢性原发性头痛与颌面痛是由生物、心理和社会等多因素共同导致的疼痛综合征。慢性头痛与颌面痛包括慢性偏头痛、紧张型头痛、三叉神经自主神经性头痛、三叉神经痛、BMS等疼痛疾病。

发病机制复杂，降钙素相关基因肽（CGRP）与偏头痛的发作相关。外周疼痛机制以及中枢痛觉敏化参与了紧张型头痛的产生。三叉神经自主神经性头痛主要与三叉神经血管通路、三叉神经‑自主神经反射、下丘脑三大重要组成部分的同步异常活动相关。血管压迫三叉神经是经典型三叉神经痛的重要原因之一。

（二）临床应用规范与原则

1.治疗原则：

重在预防、对因治疗、注意药物的适应证选择和不良反应。

2.常用药物治疗方案：

（1）CGRP及其受体的靶向药物（4 种单抗类：Fremanezumab、Eptinezumab、Erenumab、Galcanezumab 和小分子拮抗剂 Gepants）可显著减少偏头痛发作频率、持续时间和疼痛严重程度，强烈推荐用于偏头痛急性发作及慢性偏头痛的预防（1A）。此外，Galcanezumab可以显著降低丛集性头痛发作频率，可用于预防丛集性头痛的发作（1A）。

（2）对乙酰氨基酚和NSAIDs：可用于治疗轻度的偏头痛急性发作，同时也是治疗紧张型头痛急性发作的首选药物（1A），这些药物与咖啡因的复合制剂是治疗紧张型头痛急性发作的二线用药（2A）。

（3）曲坦类药物和新型的5‑HT1F 受体激动剂拉米地坦（Lasmiditan）可用于中重度的偏头痛急性发作（1A）。曲坦类、肌肉松弛剂未证实在紧张型头痛的治疗中有效，不推荐使用。

（4）离子通道药物：卡马西平或奥卡西平是治疗三叉神经痛的一线用药（1A）。普瑞巴林及加巴喷丁可用于治疗 BMS，也可以作为三叉神经痛的二线用药，但其有效性证据较弱（2B）。托吡酯及丙戊酸盐可作为慢性偏头痛的传统预防性药物（1A）。

（5）抗抑郁/抗焦虑药：阿米替林是预防慢性紧张型头痛的首选药物（1A），米氮平和文拉法辛是第二选择的药物，这些预防药物的效果往往是有限的，治疗可能会受到不良反应的阻碍（2B）。此外，阿米替林也是慢性偏头痛传统的预防性药物（1A）。

（6）其他：β 受体阻滞剂（心得安、美托洛尔）（2A）和A型肉毒杆菌毒素注射 治 疗（1B）可 作 为 慢 性 偏 头 痛 的 预 防 性药物。

推荐意见18：慢性头痛与颌面痛是指至少3个月内，有超过一半的天数发生的头痛或颌面痛，伴有严重的情感障碍或功能障碍，其治疗原则重在预防和防止复发，积极控制急性发作。（证据等级：A；推荐强度：1）

推荐意见19：偏头痛药物可选择CGRP及其受体的靶向药物、曲坦类药物。轻度和首发偏头痛可选择 NSAIDs。TCAs、β 受体阻滞剂和A 型肉毒杆菌毒素注射可作为慢性偏头痛的预防性药物。（证据等级：A；推荐强度：1）

推荐意见20：三叉神经痛的一线用药仅包括卡马西平或奥卡西平，普瑞巴林及加巴喷丁是三叉神经痛的二线用药。（证据等级：A；推荐强度：1）

（一）定义

慢性手术后和创伤后疼痛是指在手术后或者组织创伤后（包括烧伤在内的任何创伤）出现，排除由感染、复发的肿瘤等因素引起的疼痛，在创伤愈合后，疼痛依然持续存在超过3 个月，且经常发生。手术后或创伤后慢性疼痛的发病率报道不一。根据手术类型的不同，手术后慢性疼痛发病率为 5%~85%，严重的在 2%~15%，尤其是在截肢、疝修补术、乳房切除术、开胸术等术后发病率偏高。

创伤后慢性疼痛常见于多发伤后，尤其是脊髓损伤、臂丛等神经损伤、烧伤等。慢性手术后和创伤后疼痛通常被认可是神经病理性疼痛，也有慢性无菌性炎症的成分。值得注意的是，慢性手术后疼痛的患者常有手术区域功能受限和手术失败的心理创伤；慢性创伤后疼痛常合并创伤后应激障碍。

（二）临床应用规范与原则

1. 治疗原则：

针对术后疼痛种类治疗，关注神经病理痛亚型及心理精神状态，尤其注意多模式、多学科联合治疗。非阿片类药物治疗参考慢性神经病理性疼痛。

2.常用药物治疗方案：

（1）离子通道药物：一般选用普瑞巴林、加巴喷丁等治疗术后慢性疼痛，尤其 伴 有 神 经 病 理 痛 的 术 后 和 创 伤 后 疼 痛（2A）。

（2）抗抑郁/抗焦虑药：如文拉法辛、度洛西汀等，可同离子通道药物联合使用（1B）。

（3）外用药物：局部利多卡因和局部辣椒素是主要的外用药物。其他还包括洛索洛芬钠凝胶贴膏、祛风骨痛凝胶膏、通络祛痛膏等局部应用，可酌情用于慢性术后和损伤后疼痛的外周神经痛（2C）。

（4）NASIDs 和对乙酰氨基酚：主要是抗炎性镇痛，可根据症状严重程度使用。NSAIDs 治疗时可能会妨碍 SSRIs的抗抑郁作用，对伴随中重度抑郁症的患者应当减少甚至不用 NASIDs 类药物（1B）。

（5）NMDA 受体阻断剂及其他：氯胺酮可能是一种有效降低此类疼痛病痛觉超敏的辅助用药（2B），其他可能有效的药物包括可乐定、美西律等（3C）。

（6）局部麻醉药：椎旁神经阻滞、外周神经阻滞是有效的治疗策略，神经阻滞药物可选择利多卡因、罗哌卡因、布比卡因以及氯普鲁卡因等（2A）。

推荐意见 21：慢性手术后和创伤后疼痛是在手术后或者组织创伤后出现，排除由感染、复发的肿瘤等因素引起的疼痛，多模式、尽早治疗为主。（证据等级：A；推荐强度：1）

推荐意见22：慢性手术后和创伤后疼痛药物治疗通常选用离子通道药物、抗抑郁/抗焦虑药物以及局部贴剂。（证据等级：B；推荐强度：2）